从柴胡注射液说明书的修订看中药注射剂的安全性

5月29日，国家药品监督管理局发布了《关于修订柴胡注射液说明书的公告》，要求增加柴胡注射液说明书警示语，针对【不良反应】【禁忌】【注意事项】等项进行修订。

柴胡注射液的禁忌里面添加了一项儿童禁用！！

而这次，国家药品监督管理局的公告除了添加了禁忌还把不良反应全都写清楚加上了！

现在仍然有很多中成药和中药注射剂等辅助药物存在如：【禁忌】尚不明确、【药物过量】尚不明确、【儿童用药】尚不明确、【老年用药】尚不明确、【孕妇及哺乳期妇女用药】尚不明确等。近年来随着国家药品不良反应监测中心对药品不良反应监测力度的加大，国家对药品说明书的修订也在日趋完善。我国由于各种原因审批了大量的未经临床试验或只进行少量临床试验的中药注射剂及中成药，尤其是被执行死刑的原食品药品监督管理局局长郑筱萸最多时一年批了一万多种新药，造成了很多用药隐患，例如：鱼腥草注射液事件，刺五加注射液事件。随着国家对药品安全性的重视，2009年国家启动中药注射剂安全性再评价未能执行，2017年国家要启动中药注射剂安全性再评价，是否能执行我们拭目以待。

中药注射剂安全性问题主要有以下几个方面：

一、药品生产环节

原料药材的质量无法得到保障

由于药材质量常常受到野生与栽培、产地、环境条件、采收季节、加工炮制方法、储存条件、运输过程以及农药残留、外源性污染等多方面的影响，容易造成质量不稳定。

药材是生产中药注射剂的源头，源头质量关如果出现问题，将很难保证中间体和终产品的质量，将对产品的安全性产生极大影响。

制备工艺落后

在中药注射剂中，有80％以上是在上世纪70至80年代国家实施新药审批办法以前开发的品种。由于当时管理和科技条件的限制，其生产工艺欠完善，临床疗效和安全性不能得到充分的保障。

中药注射剂的常用制备工艺为水提醇沉法、醇提水沉法、蒸馏法或上述方法的联合应用。这些方法存在多种杂质不易彻底除尽，有效成分损失较大，生产周期较长，产品稳定性较差，质量不易控制等诸多缺点，难以保证产品安全有效。

同时在生产过程中添加的助溶剂、稳定剂，也有可能造成药品不良后果。

企业生产过程中执行GMP存在问题
   2006年“齐二药”事件后，SFDA对药品生产业执行GMP的情况进行了飞行检查，据来自SFDA网站上的数据显示，到2007年初，SFDA共依法收回GMP证书157张，由此可见药品生产企业在生产过程中实施GMP存在很大问题。

随着近年来国家检查力度的加大，GMP执行方面有很大的改观。

二、药品的流通存储环节

“刺五加”注射液致人死亡案开庭以销售假药罪判处原黑龙江完达

山药业股份有限公司云南片区销售经张国宏有期徒刑七年，并处罚金人民

币9000元，以销售假药罪判处该公司原质量保证部主任王汝平有期徒刑三年，缓刑五年，并处罚金人民币9000元。

三、药品的使用环节

1、过度使用中药注射剂导致不良事件增多

不少人观念上认为：中药比西药副作用小，输液比口服药起效快，因而主动要求使用中药注射剂。中药注射剂在给药途径、药物疗效、安全性等方面已不同于传统制剂。它取自中药但不是传统意义上的中药，注射剂所能产生的不良反应它也会发生。采用静脉给药方式，药物无需经过人体胃肠屏障而直接进入血管，若含有毒物质立即就能发作，产生致命的毒性反应

不适当的药品推销活动，很容易影响医生的处方行为，它不仅扰乱市场秩序，而且给不合理用药造成很大安全隐患。

2、 药品使用不注意辨证，超功能主治用药

不分虚实，不分证型，滥用滋补性药物，活血化瘀药物不按说明书使用，或者根本看不懂说明书甚至不看说明书使用。

药品监管环节

药品初始研究数据不充分，审批要求不高

现有已批准上市销售的中药注射剂140种，涉及企业300多家，文号1000多个，其中：    

1993年前，批准了100余个中药注射剂，主要为原地方标准品种（含少量部标品种）；

1993～1999年，按照原卫生部药政局发布的《中药新药药学研究指南》，批准了近10个中药注射剂；

1999～2006年，按照国家食品药品监督管理局发布的《中药注射液新药研究的技术要求》，批准了14个中药注射剂。

质量标准欠完善，不能充分保证产品的安全性

由于中药注射剂成分复杂、有效成分大部分不明确，质量标准相对偏低，质量可控性差，不少中药注射剂鉴别项目专一性不强，有的甚至没有含量测定，无法严格保证产品安全有效。

国家SFDA于2000年颁布了《中药注射剂指纹图谱研究的技术要求(暂行)》后，有些中药注射剂开始建立指纹图谱技术质量控制标准，但是，由于指纹图谱仍然存在一些技术问题，国家并没有强制推广此项技术，只是试行。因此，很多企业并没有采用指纹图谱来进行生产中的质量控制。以现有的质量控制方法很难保证中药注射剂内在质量的均一和稳定。

中药注射剂安全评价研究匮乏

我国中药安全性评价与研究尚处于初级阶段，病例报告和文献综述较多，科学评述和深入的流行病学研究很少，缺少针对中医药特点的研究。

2017年国家对新药进行重新定义，以及要求药品要进行一致性评价，未来药品的安全性会进一步提高

 药学室   杜康彭