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药监局提醒关注脉络宁注射液的严重不良反应
日前，国家食品药品监督管理局发布了第48期《药品不良反应信息通报》，提示关注喜炎平注射液和脉络宁注射液的严重不良反应。两个品种均属于中药注射剂，安全性问题突出且较为相似，严重不良反应中过敏反应所占比例较大。
警惕脉络宁注射液的严重过敏反应
脉络宁注射液的功能与主治为清热养阴，活血化瘀。用于血栓闭塞性脉管炎、动脉硬化性闭塞症、脑血栓形成及后遗症、静脉血栓形成等病的治疗。
2011年1月1日至2011年12月31日，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库共收到有关脉络宁注射液药品不良反应/事件病例报告1500例，其中严重病例报告189例。严重不良反应/事件主要为呼吸系统损害、全身性损害和心血管系统损害等，其中严重的过敏反应是脉络宁注射液的最为突出的不良反应。
一、严重病例的临床表现
脉络宁注射液严重病例报告不良反应主要表现为：呼吸系统损害，如呼吸困难、憋气、喉水肿等；全身性损害，如过敏样反应、寒战、发热、过敏性休克等；心血管系统损害，如胸闷、紫绀、低血压、高血压等。其中呼吸困难、过敏性休克例次位居前2位，占全部严重病例的38.1%。
典型病例1：患者，男性，67岁，因右侧肢体麻木不利诊断为脑血栓早期，查体：T 36.2度，HR 72次/分，BP 160/100mmHg。给予脉络宁注射液20毫升静滴，输液至100毫升时，患者感全身发冷，血压下降至80/45 mmHg，脉搏100次/分。立即停药，给予抗休克治疗，30分钟后患者上述症状缓解，2小时后血压升至120/60 mmHg。
典型病例2：患者，女性，55岁，因患脑梗塞就诊，给予脉络宁注射液30ml静脉滴注，输液约2分钟，患者出现呼吸困难，口唇发绀，立即停止输液，予10%葡萄糖注射液加地塞米松10mg静脉滴注，约15分钟后，上述症状缓解，未再使用该药。
二、相关建议
1.脉络宁注射液易发生过敏反应，建议医护人员在用药前详细询问患者的过敏史，过敏体质者慎用，加强对中老年患者的用药监测。
2.医生按照说明书处方脉络宁注射液，严格掌握适应症，避免与其他药物混合使用；加强用药监护，用药过程中一旦发现异常应立即停药，并尽快明确诊断，及时给予对症治疗。
3.建议药品生产企业以有效的方式将脉络宁注射液的安全性信息告知医务人员和患者，提高对药品风险影响因素的警示程度，加大对药品不良反应的监测及宣传力度，最大程度地保障患者的用药安全。
抗菌药物在临床的应用甚为广泛，使用数量和品种不断增加，尤其是输液的应用较为普遍，但是临床医师往往只注重药物的治疗方面，而对各种抗菌药物及各种溶媒的理化性质了解甚少，在选择溶媒的时候常存在着习惯性和盲目性，却忽视了溶媒选择不当可导致抗菌药物用药环境的改变这一问题，有时也是一种潜在的危险，尤其是一些肉眼所观察不到的问题，通过对本院使用抗菌药物处方的调查以及对临床护师配药情况的了解，发现许多错误选择溶
媒问题，针对这些问题，对一些常用抗菌药物的理化性质及其溶媒和稀释剂的合理选择分析如下，以示临床关注。
临床常用抗生素溶媒选择
单硝酸异山梨酯缓释片
规格：40mg*24片
适用症：冠心病的长期治疗；心绞痛（包括心肌梗塞后）的长期治疗和预防；与洋地黄及/或利尿剂合用治疗慢性充血性心力衰竭。
用法用量：口服，每日一次，每次40mg，用适量温水整片吞服不可咀嚼。对循环不稳定者，首次服药可能会引起血管性虚脱症状，也可能会产生硝酸盐性头痛。可在开始治疗时服用非长效制剂早晚各半片以明显减少上述症状。
不良反应：治疗初期可能头疼，持续用药后症状消失，在首次用药或增加剂量时常可见直立位低血压或轻度头痛等症状。
注意事项：1.急性心肌梗死伴心室充盈压过低时慎用。 2.体位性循环调节障碍时慎用。 3.不用于心绞痛急性发作。4.孕妇及哺乳期妇女慎用。5.持续使用本品的患者应被告知不能同时使用含有西地那非的产品。使用本品治疗不应因使用西地那非的产品而中断，因为那样容易增加心绞痛发作的危险。
注射剂合理应用 减少临床不良反应发生几率
注射剂是疗效确切可靠、起效迅速的剂型，几乎无吸收过程，无首关效应，但它也是安全性最差的剂型之一。随着注射剂在临床的大量使用，其引发的不良反应事件也屡见报道，尤其静脉给药，由于输液量大，给药时间长、配伍复杂等原因，加之客观或主观上在输液过程中的失误，均有可能导致不同程度的不良事件发生。
1．给药途径的控制
不同的注射剂型，因其制剂工艺、质量要求、处方的不同而适用于不同的给药途径。选择给药途径时要综合考虑其理化特性、剂型特点、处方工艺等因素。
1.1 油溶液型注射剂仅供肌内或局部注射，禁用于静脉给药 有的药物因在水中不溶解或不稳定或为了延缓药效而采用非水溶剂如注射用油制成油溶液型注射剂，这类注射剂仅供肌内或局部注射，不得用于静脉给药。如维生素K1或K2、维生素D2或D3、黄体酮注射液均为灭菌油溶液。 1.2 仅供肌内或局部注射的混悬型注射剂不宜于静脉给药 激素类药常用其醋酸酯，多在水中不溶，常制成混悬剂型，如醋酸氢化可的松混悬注射液只能关节腔注射和鞘内注射；甲泼尼龙醋酸酯混悬剂仅供肌内、关节腔内注射。 1.3 加入局部止痛药或抑菌药的注射剂不宜用于静脉给药 有的药物注射时可引起剧烈疼痛，有时会加入局部止痛剂（如普鲁卡因、三氯叔丁醇、利多卡因）。局部止痛药的加入一般仅限于肌内或皮下注射，如普鲁卡因青霉素注射剂。而有的注射剂制备时不加入局部止痛药，在使用时才加入。如在配备的专用溶剂里加入局部止痛药，如青霉素钾以0.25％利多卡因作为溶剂。 1.4 因引起严重的不良后果而不宜静脉推注 如氨基糖苷类，静脉推注时，血药浓度骤然升高，可引起呼吸抑制作用，只可肌内注射和静脉滴注。又如氯化钾注射液，静脉推注时浓度过高，不仅会引起局部剧痛，推注后血钾浓度会立即上升，损害心肌，可引起患者猝死，因此本品不能直接静脉推注，宜缓慢静脉滴注，浓度宜控制在0.34％之下。水溶性维生素A注射剂不得用于静脉注射，误用后有发生过敏性休克的危险，严重者可致死，只可肌内注射。不得直接静脉推注的药物还有硝酸甘油注射液（可静滴）、各种钾盐、氯化镁、青霉素钾盐、林可霉素、多粘菌素、盐酸丁卡因、盐酸布比卡因等。 1.5 因剂型特点或其他原因不能用于静脉给药 此类注射剂有肾上腺色腙注射液、维生素B12、维生素B1、维生素B2、维生素K3、硫酸软骨素注射液、胰岛素制剂（普通胰岛素可滴注）等。 l.6 局部刺激性大的药物不宜肌肉注射 如大环内酯类、四环素类酸性较强，具有较强的局部刺激性，浓度过高可引起局部剧痛、炎症和坏死，故不可肌内注射，宜用稀浓度缓慢静脉滴注。不宜肌内注射的还有去甲肾上腺素、葡萄糖酸钙（以及各种钙盐）、氯化钾（包括各种钾盐）、氨甲环酸、氨甲苯酸、酚磺乙胺、碳酸氢钠（包括各种碱制剂）、去甲万古霉素、磷霉素、阿莫西林/克拉维酸钾（安灭菌）、喹诺酮类、阿昔洛韦、某些抗肿瘤药物等，因为这些药物肌注可引起局部强烈刺激性疼痛，甚至局部组织坏死。另外，地西泮肌内注射的生物利用度比口服差，不宜肌内注射。
2 输液配伍时溶媒的选择
选择溶媒时要依据药物的理化性质（包括药物的酸碱性、溶解性、稳定性等）。 2.1 不宜用葡萄糖注射液稀释的注射剂 青霉素类在葡萄糖注射液等酸碱溶媒中均不稳定，易分解出致敏物质，同时疗效降低；溶媒量过大，输注时间就长，也易水解产生致敏原。因此，青霉素类一般不用葡萄糖注射液溶解，若非用不可则应少量（100ml）快速（0.5 h内）滴完。在葡萄糖注射液中不能加入的药物还有：可溶的巴比妥类、红霉素、氢化可的松、卡那霉素、新生霉素、可溶的磺胺类、华法林、布美他尼、肝素钠、苯妥英钠、依托泊苷、奥美拉唑等。 2.2 不宜用0.9％NS和含有电解质溶媒稀释的注射剂 如氟罗沙星，加入0.9％NS 250 ml中，结果立即产生大量白色絮状沉淀。不能用0.9％NS和含有电解质溶媒稀释的注射剂还有葛根素、参附、痰热清、多烯磷酯酰胆碱、甘草酸二胺、卡铂、甘草酸单铵半胱氨酸、环磷腺苷葡胺、依诺沙星、培氟沙星、参麦、甘露醇、盐酸吡柔比星等。 3 专用溶媒的使用问题
大部分注射用无菌粉末适用溶剂较广，按说明书指定输液如5％～10％葡萄糖或生理盐水等直接溶解即可。但有部分注射用无菌粉末因药品稳定性或溶解度原因配有专用溶剂，临床使用时要注意先用所附的专用溶剂溶解后，再扩溶至指定输液中，按常规使用。常见专用溶剂是2.5％～5％碳酸氢钠（pH 7.5～8.5），有利于溶解含酸性基团的药品，如硫普罗宁（凯西莱）、丁二环酸腺苷蛋氨酸（思美泰）配5％碳酸氢钠；还有奥美拉唑钠（洛赛克）稳定性与pH值相关，专用溶剂是5％碳酸氢钠；头有的肌注专用溶剂是含0.9％苯甲醇的注射用水，如大观霉素注射剂、重组人生长激素（用法：肌注/皮下注射），而关于含苯甲醇注射剂有一些规定：凡处方中含有苯甲醇的注射液，禁止用于儿童肌肉注射。有的肌注溶剂是注射用水或0．5％～1％利多卡因注射液，以减轻疼痛，如头孢地嗪注射剂。因此凡是附有专用溶剂的必须按照要求严格使用，切勿因为使用不方便而弃之不用。
4 溶媒量的控制
药物稀释时溶媒量的多少直接影响药物的浓度，药物浓度与药效、不良反应、刺激性、溶解性等息息相关。稀释过度或溶媒量偏少都不恰当。 4.1 过度稀释 如β-内酰胺类其滴注浓度一般为1％～2％，滴注时间以控制在0.5～lh内为宜，溶媒量过大，输注时间长，易发生水解和分子重排，导致其活性、疗效降低，分解出更多致敏物质，增加致敏几率。复方甘草酸苷注射剂其最适宜的给药浓度40mg／20ml，临床往往稀释过度，导致药物浓度过小，影响疗效。 4.2 溶媒量过少 如大环内酯类、四环素类滴注时浓度一般要求＜0.1％，溶媒量过少时，药物浓度过高、刺激性强，可引起注射部位疼痛，导致静脉炎和血栓；又如氨基糖苷类，氯化钾等浓度过高、输注速度过快时，会产生呼吸抑制或心脏停搏等严重后果；注射用无菌粉末尤其溶解性能不是很好时，溶媒量过少，会造成溶解不完全，产生大量微粒，当超标的微粒进入血液时，可发生致热样反应、抗原性或新生物样反应、小动脉炎、微栓塞、血栓形成、异物肉芽肿及肺高压等。 5 输液时药品间的配伍禁忌 一般情况下，输液中不提倡加入多种药物，混合的药物种类越多，配伍禁忌的发生几率越高。但临床上多种药物伍用的情况却时常出现，因此掌握药品一定的理化性质（包括药物的酸碱性、溶解性、稳定性等）将有助于正确判断药物间的伍用反应，降低配伍禁忌的发生。 如四环素类、大环内酯类为极微溶于水的有机碱，为解决其溶解性，一般用其盐酸盐或乳酸盐，酸性较强，与青霉素钠盐、水杨酸钠盐、巴比妥钠盐、磺胺嘧啶钠等碱性药物配伍时发生中和反应可析出其原型—有机碱沉淀。 青霉素类在酸碱环境均不稳定，在碱性溶液中分解极快。因此不宜与维生素C，维生素B6等酸性物质同瓶混合，更严禁和地塞米松、呋塞米、三磷酸腺苷、氨茶碱、碳酸氢钠等碱性物质配伍。 酚磺乙胺注射液不稳定，遇碱变色或沉淀，不宜与地塞米松磷酸钠注射液（pH7.5～10.5）、氨茶碱、速尿、碳酸氢钠、谷氨酸钠、巴比妥类钠盐、磺胺类钠盐等溶液配伍。 另外，掌握一定的配制技巧也有助于减少配伍反应，如2种药物在同一输液中伍用时，应先加浓度较高者，后加浓度较低者；有色的药物应最后加入，以利于发现细小沉淀；注意加药的力度、振摇方向和加药速度；对不同组输液间有配伍禁忌时可换管或稀释液冲管。全胃肠外静脉营养液（TPN）、氨基酸、血液、右旋糖酐等不得添加任何药物，应单独应用。
6 输注速度的控制
药物输注速度的快慢取决于与药物的稳定性、刺激性、效应要求、患者的耐受性、不良效应等。一般来说，需形成高峰浓度提高效应的或需较快起效的或活性物质宜快速滴注，如甘露醇和辅酶A，前者为高渗溶液，快速滴注后（控制在10ml•min-1），由于血浆渗透压升高，可使组织迅速脱水，达到降低颅内压的目的；后者为活性物质，应较快输入体内。而刺激性大或输注过快易引起重要器官不良效应的药物应控制输入速度，如氯化钾、氨茶碱、维生素K1、利多卡因、镇静催眠等神经系统药（如咪达唑仑、地西泮、苯妥因钠、苯巴比妥等），速度过快时，易产生心脏停博、呼吸抑制等，甚至引起患者死亡。快速滴注和缓慢滴注的药品二者不宜同容器配伍，如临床上常将氯化钾与辅酶A 配伍使用，这是不妥的。 总之，影响注射用药安全性有许多相关因素，注射剂的理化特性、质量要求、剂型特点、处方工艺与给药途径、给药速度、浓度、溶媒选择、药品间配伍禁忌等密切相关，加强注射用药的临床监护，分析注射给药中存在的不安全因素，掌握一定的配制技巧，对确保药物的相容性、稳定性，将注射给药的失误和相关药物的不良反应降至最低具有积极意义。
维C银翘片安全性评估
维C银翘片是由金银花、连翘、荆芥、淡豆豉、牛蒡子、桔梗、薄荷油、芦根、淡竹叶、甘草、维生素C、马来酸氯苯那敏、对乙酰氨基酚13味药制成的中西药复方制剂，具有辛凉解表，清热解毒的作用。用于流行性感冒引起的发热头痛、咳嗽、口干、咽喉疼痛。
2004年1月1日至今，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有关维C银翘片的病例报告数共计1885例，不良反应/事件主要累及中枢及外周神经系统、消化系统、皮肤及附属器等。其中维C银翘片严重病例报告共计48例，约占所有报告的2.55％，无死亡报告。 一、严重病例的临床表现 维C银翘片严重病例的不良反应/事件表现如下：皮肤及附属器损害占75﹪，表现为全身发疹型皮疹伴瘙痒、严重荨麻疹、重症多形红斑型药疹、大疱性表皮松解症；消化系统损害占12.50﹪，表现为肝功能异常；全身性损害占10.1﹪，表现为过敏性休克、过敏样反应、昏厥；泌尿系统损害占4.17﹪，表现为间质性肾炎；血液系统损害占4.16﹪，表现为白细胞减少、溶血性贫血。 典型病例：患者，女性，33岁，因“发热，咽喉痛”到药店购买维C银翘片，口服3次/日，每次3片，服药3天后，体温未降反而上升至39度以上，伴厌食、上腹部不适。前往医院就诊，实验室检查报告显示：谷丙转氨酶364U/L，谷草转氨酶265U/L，r-谷氨酰转肽酶189U/L，碱性磷酸酶259U/L，总胆汁酸58.8μmol/L，乳酸脱氢酶407U/L，甲肝抗体、丙肝抗体、戊肝抗体均阴性。患者1月前体检肝功能正常，乙肝表面抗体阳性。停用所有药品，给予垂盆草颗粒、肌苷口服液、维生素C治疗，三个月后复查肝功能正常。 二、超说明书用药分析 国家中心数据库中维C银翘片不良反应/事件报告分析显示，该产品存在超说明书使用现象，主要表现如下： 1．未按照说明书推荐的用法用量使用 维C银翘片说明书提示：用于成人时，每次2片，每日3次；国家中心接收的病例中约14％的患者使用维C银翘片每次3－4片，每日3次。 典型病例：患者，男性，38岁，因“感冒”到当地诊所就诊，予维C银翘片口服3次/日，每次4片。3天后，患者全身泛发红斑，自觉轻微瘙痒。前往医院就诊，查体：T 36.8℃，P 88次/分，BP 152/82mmHg，神智清楚；四肢躯干泛发红斑，部分融合，压之褪色，米粒至蚕豆大小，皮温不高。诊断：发疹型药疹。给予甲基强的龙松20mg 静脉滴注，开瑞坦10mg 口服等治疗，患者好转出院。 2．同时合并使用与本品成份相似的其他药品 维C银翘片说明书提示：本品不能同时服用与本品成份相似的其他抗感冒药。国家中心收到的维C银翘片严重病例报告中有部分病例同时合并使用其他成分相似的抗感冒药。 典型病例：患者，男性，8岁，因“发热,咽痛”口服维C银翘片和百服宁（通用名为对乙酰氨基酚）3天后,双唇出现糜烂,伴疼痛,躯干,四肢出现散在红斑伴瘙痒,体温开始升高至39℃,前往医院就诊。查体：面部、四肢、躯干散在0.3-1.0cm大小的水肿性暗红色斑,圆形或椭圆形。予以甲基强的松龙、琥珀酸氢化可的松、强的松治疗,10天后痊愈。 3．对本品所含成分过敏者用药。 维C银翘片说明书中提示：对本品过敏者禁用，过敏体质者慎用。国家中心数据库分析显示，个别对本品所含某些成分过敏的患者，使用后出现严重不良反应。 典型病例：患者，男性，28岁，因“上感”自服维C银翘片及板蓝根冲剂，用药后第二天发现双手臂、双侧下肢、胸背部及阴囊部出现数个圆形紫红色斑片，直径3-6cm，无痒痛感，未就诊。第三天部分紫红色斑片中心出现水疱，水疱直径最大约2cm，疱壁薄、易破，阴囊部出现糜烂，遂就诊于急诊科，诊断为“多形红斑型药疹”，患者有青霉素、对乙酰氨基酚过敏史，为进一步诊治收入院治疗。入院后给予甲基强地松龙40mg静脉滴注，氯雷他定10mg1天1次，黄连素液、硼酸液外用湿敷等治疗，10天后病情明显好转，水疱结痂，糜烂面渗液减少，好转出院。 三、影响维C银翘片安全性因素分析 维C银翘片是由13味药制成的中西药复方制剂，其所含成分对乙酰氨基酚（又称“扑热息痛”）的不良反应主要表现为皮疹、荨麻疹、药热、肝肾功能损害以及严重过敏反应等；其所含成分马来酸氯苯那敏（又称“扑尔敏”）的不良反应主要表现困倦、虚弱感、为嗜睡、口干、咽喉痛、心悸等。目前，国家中心数据库维C银翘片病例分析提示，该产品的安全性问题与其所含的相关成分有一定关联性。 四、相关建议 1．建议医生处方或药店售药时，提示维C银翘片为中西药复方制剂，本品含马来酸氯苯那敏、对乙酰氨基酚、维生素C。对本品所含成份过敏者禁用，过敏体质者慎用。服用本品期间不得饮酒或含有酒精的饮料；不得同时服用与本品成份相似的其他抗感冒药；肝、肾功能受损者慎用；膀胱颈梗阻、甲状腺功能亢进、青光眼、高血压和前列腺肥大者慎用；孕妇及哺乳期妇女慎用；服药期间不得驾驶机、车、船，不得从事高空作业、机械作业及操作精密仪器。 2．建议严格按说明书用药，避免超剂量、长期连续用药，用药后应密切观察，出现皮肤瘙痒、皮疹、呼吸困难等早期过敏症状应立即停药并及时处理或立即就诊；出现食欲不振、尿黄、皮肤黄染等症状应立即停药，及时就诊，并监测肝功能。 |
